Жажда вечной жизни

  Все выпуски  

Новости геронтологии. Экспрессия генов и поиски источника молодости


Информационный Канал Subscribe.Ru

Экспрессия генов и поиски источника молодости
01.07.2005 Новости Геронтологии (Огромная благодарность Hermione за перевод)
 

Экспрессия гена (от лат. expressio выражение) — процесс реализации информации, закодированной в гене — сложный молекулярный процесс, в результате которого информация, содержащаяся в ДНК или РНК, преобразуется в вещество (белок, фермент).

 
Всё больше узнавая о генетических причинах старения и смерти клетки, исследователи уже сегодня превратили старение в «излечимую болезнь» на моделях организмов. Если такой же успех будет достигнут и с человеческим организмом, наука вновь столкнется с этическим барьером.
 
Действительно ли испанский конкистадор Хуан Понсе де Леон отправился в 1513 году на поиски источника молодости, представляется сегодня интересным, но неразрешимым вопросом. Некоторые издания, включая учебники начальной школы, считают что да. Другие, включая рабочий онлайн-ресурс Wikipedia, решительно уверены, что “популярная история о поисках Понсе де Леоном источника молодости неверно истолкована”.

И спустя 500 лет легендарные поиски Понсе де Леона продолжают очаровывать человечество и в некотором смысле стимулировать научные исследования. Это уже не поиск мифической жидкости, а скорее источника, в переносном смысле, экспрессии генов. Помочь Понсе де Леону уже нельзя, но его потомкам это может дать шанс прожить более длинную и здоровую жизнь.
 
Но когда и по какой цене? Ответ может появиться гораздо раньше, чем считают многие. С помощью генетических манипуляций исследователи уже преуспели в увеличении продолжительности жизни таких простых организмов, как Drosophila melanogaster (обыкновенная муха) и Caenorhabditis elegans (дождевой червь). Стюарт Ким (Stuart Kim), профессор эволюционной биологии и генетики Стэнфордского университета, штат Калифорния, предостерегает тех, кто полагает, что от успехов, достигнутых на простых организмах до коренного увеличения продолжительности жизни людей еще очень длинный путь: "Изменить продолжительность жизни животного легко. Мы знаем, как изменить продолжительность жизни дождевого червя, мухи и мыши. Я полагаю, что мы не так уж и далеки от применения определенных терапий для увеличения продолжительности жизни человека. В этом году, а может в следующем, кто знает?"
 
Победа над старением с помощью генной экспрессии
 
Генетические манипуляции и идея бессмертия были популярны в комиксах и научной фантастике многие десятилетия. Бессмертие дразнит нас напрасными надеждами, отчасти потому, что нарушает хорошо известный постулат: все мы когда-нибудь умрем. Если автомобильная авария или передозировка героина не убьют нас сразу, то болезнь Хантингтона, рак или болезнь Альцгеймера прикончат нас по частям.  Никто не имеет преимуществ перед Временем.
В принципе, генетические манипуляции могут все это изменить. Чем больше исследователи узнают о старении, или о структуре или процессе взросления, тем больше путей для его замедления они находят, а цель некоторых – остановить его полностью.
 
"Старение – это комплекс", – говорит Ким. "Почти все в организме изменяется по мере того, как животное становится старше. Необходимо рассматривать все эти изменения вместе, чтобы попытаться определить разницу между молодым и старым. Нам нужны так называемые "биомаркеры старения". Мы усиленно трудились над одним организмом, нематодой, а сейчас проверяем другой", – говорит он, " человеческий".
 
Проще говоря, количество раз, которые клетка может делиться, ограничено, и поэтому более старые организмы становятся более восприимчивы к возрастным клеточным нарушениям. Одна из таких дисфункций, болезнь Паркинсона, - цель исследований доктора Марка Куксона (Mark Cookson), руководителя отделения биологии клетки и экспрессии гена в Национальном Институте Старения, штат Мэриленд. Работа Куксона направлена на установление механизмов, ведущих к повреждению нервных клеток при болезни Паркинсона.
"Как и все дегенеративные болезни, болезнь Паркинсона уничтожает группы нейронов, отмирающих в прогрессивно возрастающих количествах", – говорит Куксон. "К концу болезни уничтоженными оказывается большинство нейронов. Одним из вопросов, которыми мы задаемся, - являются ли  измененные гены универсальным стимулирующим фактором этого процесса. Проблема в том, что из-за наличия множества регулирующих элементов разобраться в этой информации почти невозможно".
Куксон и его команда обнаружили уже около 10 генов, по которым они накапливают информацию, наблюдая за определенными скоплениями нейронов, с целью выяснить, как различается экспрессия генов у этих нейронов. "Ты ожидаешь, что, в конце концов, они окажутся одинаковыми, потому что все они – нейроны, которые погибнут", – говорит Куксон. "Но существует серьезная дискуссия, являются ли эти изменившиеся экспрессии инициаторами самой болезни или нет".
Куксон понимает, что точка опоры в его исследовании находится на скользкой наклонной где-то между улучшением человеческого здоровья и генной манипуляцией, но он не видит в этом противоречий. "Всегда есть больной человек, и ты можешь попытаться изменить качество его жизни", – говорит он. "Люди всегда будут хотеть жить дольше и более здоровой жизнью. К счастью, и  в научном сообществе и обществе в целом люди осознают, что здоровая жизнь так же важна, как и длинная жизнь. Надеюсь, что то, что мы делаем, минимизирует болезненные процессы, и мы заняты поисками здоровой старости, а не просто увеличением продолжительности жизни. Но все эти вещи связаны научно и логически".
 
Мутанты
 
Настоящие исследования антистарения начались с расшифровкой человеческого генома. "Это дало нам возможность для перехода к исследованию биологических процессов в комплексе, сканируя все гены, используя целый геном молекулы ДНК", – говорит Ким из Стэнфорда. "Вы можете параллельно наблюдать все гены, которые изменились в любом интересующем вас метаболическом процессе".
 
Крошечный прозрачный червь C. elegans стал первой мишенью, главным образом потому, что вся его нервная система была хорошо изучена. "Нельзя просто изменять один за другим все гены мышиного организма и наблюдать, как это влияет на продолжительность ее жизни", – говорит доктор Синтия Кенион (Cynthia Kenyon),  профессор биохимии и биофизики Калифорнийского Университета в Сан-Франциско. "Это практически невыполнимая задача. Но и нельзя проводить клинические испытания таких антистареющих терапий на человеке. Нельзя превращать людей в мутантов".
 
Ким вторит ей о полезности дождевого червя в исследовании долголетия. "C. elegans растет в течение 2 недель и представляет собой прекрасную генетическую модель организма", – говорит он. "Работа, проделанная Синтией Кенион и ее сотрудниками, превратила дождевого червя в лучшую модель системы старения".
 
Кенион намерена выяснить, сколько еще может рассказать нам 959-клеточный дождевой червь о смерти клетки, а в последствии и о старении человека. "Люди говорили мне: "Зачем изучать дождевого червя? Вы не обнаружите ничего, что связанно с человеком, изучая его". Все они сильно заблуждались. Оказалось, что существует целый набор генов, чья единственная задача – определение облика животного. Собака выглядит не так, как кошка, потому что какие-то из этих генов активны больше или меньше, но это те же самые гены".
Другое распространенное заблуждение, говорит Кенион, состоит в том, что люди просто стареют и с этим ничего нельзя поделать. "Я  предполагала, что существует какой-то механизм, как часы контролирующий скорость, с которой стареет животное ", – говорит она. Часы могут идти быстрей у мыши, чья продолжительность жизни составляет 2 года, и медленней у человека, чья продолжительность жизни 80 лет. Мы стали изменять наугад гены, чтобы выяснить, какие из них влияют на продолжительность жизни, и открыли daf-2".
Добавляя копии daf-2 в C. Elegans, Кенион и команда смогли увеличить продолжительность жизни дождевого червя в 6 раз. "Все, кто видит наших червей-долгожителей, считают их волшебными", – говорит она. "Когда мы изменяем деятельность генов, мы не просто увеличиваем продолжительность жизни, мы еще и отодвигаем начало различных возрастных болезней. Наша цель – достичь и того, и другого. Но есть черви, которые живут долго, но не являются здоровыми. Для меня это целая трагедия".
Совсем недавно Кенион исследовала прямую связь между старением и болезнью, в частности, болезнью Хантингтона. Ее интересует, как изменение гормональных генов, известных как шапероны (chaperones), влияет на состояние активности множества других генов. "Сотни шаперонов изменяют свою активность, когда они стареют", – говорит Кенион. "Некоторые из них используются для борьбы с инфекциями, другие – предохраняют антиоксидантную функцию. В организмах мутантов–долгожителей шапероны более активны, и у них мы можем отдалить начало болезни Хантингтона. Шапероны не позволяют своим собственным генам скапливаться  в группы".
 
Замена моделей
 
"Если бы мне пришлось охарактеризовать состояние изучения старения прямо сейчас, я бы сказал, что мы научились легко изменять продолжительность жизни мух, червей и мышей", – говорит Ким из Стэнфорда. "В настоящее время существуют около 200 различных генов, которые влияют на продолжительность жизни червей, и эти 200 генов участвуют в различных процессах, таких как метаболизм инсулина, митохондрий или хроматина. Существует множество путей, приводящих к успеху. Экспериментов на мышах и мухах проводилось меньше, но если Вы сосчитаете число опробованных генов и число генов, влияющих на продолжительность жизни мух и мышей, то их количество будет примерно одинаково. Существует примерно 2% генов, правильно изменяя которые вы можете ускорить или замедлить процесс старения животного.
 
Кенион говорит, что существует четкий путь от экспрессии генов в моделях организмов к экспрессии аналогичных генов у человека. “Мы считаем, что, скорее всего обнаруженные нами способы контроля старения у животных, дадут такие же эффекты и применительно к человеку”, – говорит она. “Но пока это только предположение”.
 
Ким тоже много работал с C. elegans. “Старение дождевого червя сильно отличается от старения человека. Червь стареет в 5000 раз быстрее, чем человек. Какой бы механизм Вы не открыли, он должен обладать необыкновенной пластичностью, чтобы подойти и 80-летнему человеку, и 2-недельному червю. Можно легко выяснить, что конкретно заставляет червя стареть, но это, даже на самом фундаментальном  уровне, может не иметь ничего общего с тем, отчего стареет человек ”.
Основной принцип генной терапии состоит в том, что все значимые генетические взаимодействия должны быть сохранены в эволюции. Одинаковые пары генов от разных организмов должны выдавать одинаковые экспрессии генов. “Я не очень уверен, что старение неизбежно”, – говорит Ким. “3-недельного дождевого червя не существует в природе. И 2-летней мыши не существует в природе так же, как до недавнего времени не существовало и 80-тилетнего человека. Старым животным нет места в естественных популяциях в дикой природе. Это значит, что нормальный Дарвиновский отбор не применим к старым животным”.
Вот почему Ким стал серьезно сомневаться в том, могут ли процессы, происходящие в организмах старых животных, сохраняться эволюционно так  же, как сохраняются процессы биологии и развития клетки. Если старого животного не будет, то его преимущества невозможно будет отобрать и передать следующим поколениям. И Ким начал смещать свою работу с моделей организмов на ткани, взятые из человеческой почки. Почка – хороший орган для изучения, поскольку ее функции могут быть легко оценены и они, как известно, ухудшаются с возрастом. Начиная с 40-летнего возраста, говорит Ким, фильтрационная функция почек постепенно начинает ухудшаться.
 
Почечные гены в молодости и старости
 
Ким обнаружил, что молодая и старая почки выглядят одинаково на генетическом уровне. Но он обнаружил несколько биомаркеров, которые отслеживают физиологический возраст, и планирует вскоре опубликовать свои результаты. “Сегодня мы установили молекулярные маркеры старения пока только для почки”, – говорит он. ”Но если идти тем же путем, то мы сможем найти молекулярные маркеры старения и для мышц, печени или кожи. Эти маркеры не говорят, сколько лет вы прожили, но они определяют ваше относительное здоровье. Превратив их в великолепные клинические маркеры, Вы легко сможете узнать кто перед Вами: плохо выглядящий 40-летний, или 80-тилетний, который выглядит на 40”.
Эти результаты могут иметь важное значение и для трансплантации почек. Более старые почки категорически исключены для пересадки, поскольку, как говорит Ким, они намного менее эффективны, чем молодые. А так как маркеры могут рассказать об относительной физиологической пригодности почки, то исследователи смогут лучше предсказать, насколько конкретный орган подходит для трансплантации. Это также позволит расширить доступный фонд почек и включить в него многие из тех, что были ранее исключены. “60-летняя почка не намного хуже 40-летней”, – говорит Ким. ”Она хуже не в 10 и не в 2 раза, она хуже на 50%. Но я могу найти немало 60-летних почек, которые выглядят, как 40-летние”.
 
 
Экология, этика и эволюция
 
Эти практические результаты генетических исследований дают начало дискуссиям о последствиях более долгой человеческой жизни, но не отвечают на серьезные вопросы о непредвиденных последствиях генетических манипуляций. Что случится с исчерпаемыми ресурсами планеты, если рождаемость будет неуклонно увеличиваться, а смертность будет заметно падать? Каковы потенциальные социальные осложнения будут у детей, имеющих не только родителей, но и бабушек, дедушек, а также прабабушек и пра-прабабушек  и так далее?
Чисто научными последствиями являются, сегодня еще неизвестные, потенциальные непредсказуемые эффекты генетических манипуляций. Некоторые ученые считают, что клетка имеет ограниченную продолжительность жизни как способ предотвращения бесконечных делений, больше известных как рак. Не предотвратят ли генетические манипуляции клетки от смерти, одновременно способствуя необузданному росту раковых клеток?
 
 
Кенион, Ким и Куксон согласны, что эти проблемы должны обсуждаться в большем объеме, чем сейчас.
“Я вообще почти не задумывался над этим”, – говорит Ким. ”Я очень счастлив каждому случаю исцелению от рака и заболеваний сердца, что способно увеличить продолжительность жизни на 15-20 лет. Давайте скажем, что наша цель увеличить продолжительность жизни, не только излечивая конкретные болезни, но и относительно омолаживая людей так, чтобы они были менее восприимчивыми к болезням. Если это получится, то мы сможем продлить жизнь не на 20-30 лет, а на гораздо больший период”.
 
“Я думаю, что мы не преступаем этическую грань в желании людей стареть здоровыми”, – говорит Куксон из Национального Института Старения. – ”Я не знаю, хотим ли мы, чтобы люди жили дольше, но совершенно уверен, что здоровая старость делает нас более счастливыми”.
 
Идея изменения генов не нравится Кенион, из-за того что оно необратимо. “Я не думаю об изменениях генов, я думаю о создании лекарств, которые контролируют активность белков, кодируемых этими генами. Начав однажды заигрывать с генами, сейчас я чувствую себя с ними менее комфортно. Сегодня мы увеличиваем продолжительность жизни, излечивая болезни.
В принципе, если все люди будут стареть в 2 раза медленнее, то у нас сохранится пропорция старых и молодых. Люди не будут выходить на пенсию в 65, если они по-прежнему будут чувствовать себя на 40. Если регулятор продолжительности жизни существует, то он будет увеличиваться постепенно. У общества всегда будет какое-то время, чтобы приспособиться к этому”.
 
По материалам статьи Gene Expression and the Search for Fountain of Youth, By Bill Schu, Senior Editor of Genomics & Proteomics

Subscribe.Ru
Поддержка подписчиков
Другие рассылки этой тематики
Другие рассылки этого автора
Подписан адрес:
Код этой рассылки: science.health.gerontology
Отписаться
Вспомнить пароль

В избранное