"Элементы": новости науки

  Все выпуски  

Число мутаций у детей зависит от возраста обоих родителей


Подпишитесь на «Элементы» в соцсетях!

3-7 обновлений в день: новости, задачи, актуальные события, научно-популярные статьи, книжный клуб, ответы на детские вопросы.

ФейсбукFacebook ВКонтактеВКонтакте ТвиттерTwitter YoutubeYoutube InstagramInstagram

Число мутаций у детей зависит от возраста обоих родителей

25.09.2017  ∙  Александр Марков  ∙  Генетика, Антропология, Эволюция
Рис. 1. Зависимость различных нейрокогнитивных показателей у детей от возраста отца и матери

Рис. 1. Зависимость различных нейрокогнитивных показателей у детей (в возрасте от 8 месяцев до 7 лет) от возраста отца (сплошные линии) и матери (пунктирные линии). По вертикальной оси — нейрокогнитивные показатели, по горизонтальной — возраст родителя в момент рождения ребенка. Графики основаны на данных по 33 437 американским семьям. Внесены поправки на возраст и пол ребенка, возраст второго родителя, расовую принадлежность, социоэкономический статус и другие параметры, которые могли бы исказить искомую зависимость. Видно, что большинство нейрокогнитивных показателей снижается с возрастом отца, но не матери. Рисунок из статьи S. Saha et al., 2009. Advanced Paternal Age Is Associated with Impaired Neurocognitive Outcomes during Infancy and Childhood

Исландские генетики провели беспрецедентное по масштабу исследование мутагенеза у современных людей, проанализировав полные геномы 1548 «троек», включающих пару родителей и их потомка. Оказалось, что каждый новорожденный получает в среднем 70 новых мутаций, которых не было у родителей, из которых 80% приносит сперматозоид, и только 20% — яйцеклетка. Подтвердился быстрый рост числа новых мутаций с возрастом отца: каждый год жизни отца прибавляет его потомству в среднем 1,5 мутаций. Возраст матери тоже влияет на число мутаций у потомства, но не так сильно: каждый год жизни матери «обходится» потомству в 0,37 дополнительных мутаций. Распределение «материнских» мутаций по геному оказалось неравномерным: в нескольких участках частота их возникновения резко повышена. По-видимому, это связано с тем, что в этих участках чаще всего рвутся хромосомы в стареющих ооцитах. Похожий паттерн распределения материнских мутаций характерен для шимпанзе и горилл, но не для орангутанов. По-видимому, мы унаследовали этот паттерн от ранних представителей больших африканских человекообразных обезьян.

Здоровье и эволюционное будущее человечества во многом зависят от вновь возникающих мутаций, которые в большом количестве присутствуют в геноме каждого новорожденного. Не удивительно, что закономерности мутагенеза у людей привлекают самое пристальное внимание ученых (см. Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры, «Элементы», 28.09.2015).

Ранее было показано, что число новых (отсутствующих у родителей) мутаций в геномах новорожденных быстро растет с возрастом отца. Первые оценки, основанные на небольших выборках, показали, что каждый год жизни отца прибавляет его потомству в среднем примерно две новые мутации (а у шимпанзе — целых три). Это объясняется тем, что клетки-предшественники сперматозоидов (сперматогонии, см. Spermatogonium) делятся в течение всей взрослой жизни. Перед каждым делением геном реплицируется, а при репликации всегда с какой-то вероятностью возникают ошибки — мутации.

Напротив, предшественники яйцеклеток (ооциты) формируются еще в период внутриутробного развития и затем хранятся, не претерпевая митотических делений. Поэтому с возрастом матери число новых мутаций у детей практически не растет. По крайней мере, так считалось до недавних пор, пока генетики имели возможность работать лишь с небольшим количеством полных геномов родителей и их детей (см. У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца, «Элементы», 18.06.2014).

Связь между возрастом отца и числом новых мутаций у детей, по-видимому, имеет прямое отношение к выявленной в 2009 году отрицательной корреляции между возрастом отца и нейрокогнитивными показателями детей. Дети немолодых отцов в среднем имеют более низкие нейрокогнитивные показатели (рис. 1). С возрастом матери эти показатели обычно не только не снижаются, но даже растут. Здесь, конечно, нужно учитывать, что графики, подобные показанным на рис. 1, хотя и строятся с поправками на разные «осложняющие факторы», такие как социоэкономический статус, всё же не могут учесть все подобные факторы. Рост нейрокогнитивных показателей детей с возрастом матери, заметный на рис. 1, связан не с тем, что у женщин с возрастом становится меньше мутаций в яйцеклетках (это не так), а с тем, что в современном цивилизованном обществе женщины, начинающие рожать рано, уступают женщинам, начинающим рожать поздно, по частотам аллелей, положительно влияющих на когнитивные показатели. У мужчин такая зависимость тоже есть, но выражена слабее (см. Гены, способствующие получению хорошего образования, отсеиваются отбором, «Элементы», 24.01.2017).

Однако в последнее время стали появляться данные, показывающие, что число новых мутаций у новорожденных все-таки растет с возрастом матери, хотя и не так быстро, как с возрастом отца. Это важное уточнение, как и ряд других, стало возможным благодаря удешевлению полногеномного секвенирования, что позволило многократно увеличить объем исследуемых выборок.

В новой статье, опубликованной в журнале Nature, исландские генетики сообщают о результатах изучения рекордного числа «троек», включающих полные геномы обоих родителей и их потомка. Авторы проанализировали 1548 таких троек, причем все геномы были отсеквенированы довольно качественно (с покрытием 35; см. Coverage). Прямое сравнение полных геномов потомка и обоих его родителей — трудоемкий, зато самый надежный способ определить число новых мутаций. В 225 случаях из 1548 в распоряжении исследователей, помимо геномов двух родителей и потомка, имелся также геном представителя следующего (третьего) поколения, то есть потомка потомка. Такие данные позволяют более надежно устанавливать происхождение (отцовское или материнское) новых мутаций представителя второго поколения, потому что эти мутации наследуются внуком или внучкой в составе фрагмента хромосомы, совпадающего с одной из хромосом либо деда, либо бабки.

Авторы обнаружили в общей сложности 108 778 новых мутаций (из них 101 377 — однонуклеотидные полиморфизмы, остальное — инделы, см. Indel). Таким образом, получилось в среднем по 108778/1548 = 70,3 новых мутации на человека (рис. 2), что совпадает с прежними оценками.

Рис. 2. Число людей с разным количеством новых мутаций

Рис. 2. Число людей с разным количеством новых мутаций. По горизонтальной оси — число новых мутаций, по вертикальной — число людей с таким количеством новых мутаций. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

У 91 «потомка» имелись монозиготные близнецы, чьи геномы тоже были отсеквенированы, чтобы оценить качество проделанной работы (в идеале все новые мутации, найденные у одного близнеца, должны быть обнаружены и у второго). Проверка показала, что в ходе секвенирования было пропущено или ошибочно идентифицировано не более 3% от общего числа реально присутствующих мутаций.

Отцовское или материнское происхождение удалось с максимальной точностью установить для 15 746 мутаций, зарегистрированных в тех тройках, где были данные по «потомкам потомков». Оказалось, что 80,4% новых мутаций имеют отцовское происхождение, то есть люди получают их с геномом сперматозоида. Число «отцовских» мутаций быстро растет с возрастом отца (синяя линия на рис. 3). Каждый год жизни отца прибавляет в среднем по 1,47 новых мутаций его потомкам. Это меньше, чем прежние оценки (около двух). Число мутаций материнского происхождения тоже увеличивается с возрастом матери, но вчетверо медленнее (красная линия на рис. 3) — на 0,37 за год жизни матери.

Рис. 3. Связь числа новых мутаций, полученных от отца и матери, с возрастом родителя

Рис. 3. Связь числа новых мутаций (DNMs, de novo mutations, по вертикальной оси), полученных от отца (синие) и матери (красные), с возрастом родителя (по горизонтальной оси). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Расчеты, основанные на большем числе новых мутаций (42 961), происхождение которых было установлено с меньшей достоверностью, дали почти такие же результаты (рост на 1,51 в год для отцовских и на 0,37 для материнских мутаций).

Ранее уже было замечено, что отцовские и материнские мутации различаются по своему характеру и распределению по геному. Новое исследование это подтвердило. Так, мутации C>T (замены цитозина тимином) в 1,3 раза чаще встречаются среди материнских мутаций, чем среди отцовских. Мутации T>G и C>A примерно во столько же раз чаще встречаются среди отцовских, чем среди материнских. Некоторые различия обнаружились также в скоростях изменения частоты разных типов мутаций с возрастом родителя (рис. 4).

Рис. 4. Изменение относительной частоты некоторых типов мутаций с возрастом родителя

Рис. 4. Изменение относительной частоты некоторых типов мутаций с возрастом родителя. Обозначения как на рис. 3. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature

Один из самых неожиданных результатов состоит в том, что распределение материнских мутаций по геному оказалось крайне неравномерным (для отцовских мутаций это характерно в меньшей степени). В некоторых участках генома частота встречаемости материнских мутаций резко повышена. Особенно выделяется участок восьмой хромосомы длиной в 20 млн пар оснований, на котором материнские мутации возникают в 4,5 раза чаще, чем в среднем по геному. Особенно сильно (в 12,8 раз) повышена на этом участке частота материнских мутаций типа C>G. В некоторых других участках генома частота таких мутаций тоже заметно повышена. И количество мутаций C>G, и количество кластеров («сгущений») таких мутаций быстро растет с возрастом матери.

Если эти особенности возникновения материнских мутаций появились не вчера, а существуют в течение длительного времени, то в этих участках генома у людей должна быть повышена частота соответствующих однонуклеотидных полиморфизмов (то есть вариабельных нуклеотидных позиций, где у одних людей стоит нуклеотид C, а у других — G). Авторы проверили это предположение по имеющимся геномным данным (не только исландским), и оно полностью подтвердилось. Это значит, что повышенная частота мутаций C>G в этих участках генома свойственна нашему виду уже давно. Но насколько давно? Чтобы это выяснить, исследователи обратились к геномам различных обезьян. Оказалось, что шимпанзе и гориллы схожи с человеком по распределению полиморфизмов C>G, а орангутаны и другие обезьяны — нет. По-видимому, это значит, что выявленная особенность — повышенная частота мутаций C>G в нескольких строго определенных участках генома — появилась у наших предков после их отделения от предков орангутанов, но до отделения от предков горилл. Иными словами, она появилась у ранних представителей африканских больших человекообразных обезьян — african great apes.

Некоторые косвенные признаки (такие как частое расположение соседних материнских мутаций C>G на одной и той же цепи ДНК, а также совпадение регионов с повышенной частотой таких мутаций с регионами частой генной конверсии, не связанной с кроссинговером), указывают на то, что повышенная вероятность материнских мутаций C>G характерна для тех участков, где в стареющих ооцитах часто происходят разрывы двойной спирали ДНК. Эти участки по каким-то причинам рвутся чаще других, а мутации C>G появляются в ходе починки (репарации) двойных разрывов. Напомним, что клетки-предшественники сперматозоидов постоянно делятся, и большинство мутаций в них — это ошибки репликации ДНК. Напротив, клетки-предшественники яйцеклеток (ооциты) не делятся, а на годы и десятилетия «застывают» в профазе 1 мейоза. Поэтому большинство мутаций в них — это результаты повреждений ДНК, не связанных с репликацией. Возможно, дело тут в особенностях конфигурации хромосом в профазе 1 мейоза, в прочности разных участков хромосом, в «структурном стрессе», которому подвергаются хромосомы ооцитов в области хиазм, а также в снижении количества когезина в стареющих ооцитах.

Таким образом, исследование существенно уточнило наши представления о закономерностях мутагенеза у людей. При этом оно еще больше запутало и без того сложный вопрос о датировках давних эволюционных событий при помощи молекулярных часов. Из полученных результатов следует, что скорость накопления генетических различий между разошедшимися видами (которая для идеальной работы «молекулярных часов» должна быть постоянной) зависит, помимо прочего, еще и от того, в каком возрасте отцы и матери заводят детей. Авторы рассчитали, что увеличение среднего возраста отцовства на 10 лет привело бы к ускорению мутагенеза (в мутациях за год) на 4,7%. А если на такую же величину повысится средний возраст материнства, то мутагенез, наоборот, замедлится на 9,6%, потому что небольшое увеличение числа мутаций в старых ооцитах будет с лихвой перекрыто замедлением смены поколений. Таким образом, в уравнение молекулярных часов добавились новые неизвестные.

Источник: Hákon Jónsson, Patrick Sulem, Birte Kehr, Snaedis Kristmundsdottir, Florian Zink, Eirikur Hjartarson, Marteinn T. Hardarson, Kristjan E. Hjorleifsson, Hannes P. Eggertsson, Sigurjon Axel Gudjonsson, Lucas D. Ward, Gudny A. Arnadottir, Einar A. Helgason, Hannes Helgason, Arnaldur Gylfason, Adalbjorg Jonasdottir, Aslaug Jonasdottir, Thorunn Rafnar, Mike Frigge, Simon N. Stacey, Olafur Th. Magnusson, Unnur Thorsteinsdottir, Gisli Masson, Augustine Kong, Bjarni V. Halldorsson, Agnar Helgason, Daniel F. Gudbjartsson & Kari Stefansson. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland // Nature. Published online 20 September 2017. DOI: 10.1038/nature24018.

См. также:
1) Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры, «Элементы», 28.09.2015.
2) У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца, «Элементы», 18.06.2014.
3) Алексей Кондрашов, Надежда Маркина. Жизнь без отбора: благо или опасность?

Александр Марков


Предыдущие новости


Обнаружена неоднородность в направлениях прилета космических лучей ультравысоких энергий

Коллаборация Обсерватории космических лучей им. Пьера Оже докладывает об экспериментальном указании на то, что космические лучи с энергиями порядка 1019 эВ и выше прилетают не из нашей Галактики. Максимум потока находится в 120° от центра Млечного Пути. Сигнал наблюдается со статистической значимостью 5,4σ и основан на наблюдении более чем 30 000 попавших в земную атмосферу космических лучей, что примерно в восемь раз больше, чем в других экспериментах.

21.09.2017  ∙  Михаил Столповский  ∙  Астрофизика

Сто тысяч лет назад ледовый покров Арктики не таял при гораздо более теплом климате

Ученые изучили образцы из четырех скважин со дна Северного Ледовитого океана и по характерным биомаркерам восстановили динамику изменений полярных льдов в период 140–60 тысяч лет назад. Оказалось, что даже во время Эмианского межледниковья, когда было существенно теплее, чем сейчас, северная полярная шапка не исчезала. Это связывают с более низким содержанием CO2 в атмосфере в то время.

20.09.2017  ∙  Владислав Стрекопытов  ∙  Климат

В реакциях твердотельного синтеза может участвовать влага из воздуха

Исследователи из НГУ и Института химии твердого тела и механохимии СО РАН изучили влияние разных количеств воды на протекание механохимической реакции образования мономалоната глициния. Результаты работы позволяют говорить о том, что значительное влияние на протекание некоторых твердотельных химических реакций может оказывать влажность воздуха.

19.09.2017  ∙  Аркадий Курамшин  ∙  Химия, Наука в России

«Альтернативная история» белков проливает свет на роль случайности в эволюции

Американские биологи изучили альтернативные пути, которыми могла пойти эволюция стероидных рецепторов позвоночных — семейства белков с хорошо известной эволюционной историей. Синтезировав сотни тысяч альтернативных белков и экспериментально проверив их функциональность, исследователи показали, что эволюция могла прийти к тому же результату, который есть сейчас, сотнями разных путей, многие из которых были ничем не хуже реализованного. По-видимому, выбранный эволюцией путь определялся в основном случайностью.

18.09.2017  ∙  Александр Марков  ∙  Эволюция, Генетика

Склонность к эмоциональному перееданию или недоеданию не наследуется

Исследование в рамках проекта Gemini показало, что эмоциональное переедание и недоедание не являются наследуемыми признаками. Оказалось также, что одни и те же дети могут и недоедать, и переедать — и это зависит от ситуации. В результате стало понятно, что изменения аппетита в ответ на эмоции у детей формируются под влиянием их семей.

13.09.2017  ∙  Алёна Сухопутова  ∙  Генетика, Психология

Эффективен ли окситоцин как лекарство от ксенофобии?

Эксперименты, проведенные германскими психологами, показали, что перназальное введение окситоцина усиливает склонность жертвовать деньги на помощь иностранным беженцам, но не у всех, а только у людей, изначально не склонных к ксенофобии, которые не склонны к такой благотворительности ни до, ни после введения окситоцина. Однако окситоцин все-таки повысил объем пожертвований, совершаемых ксенофобами, после того как им сообщили, сколько денег пожертвовали на беженцев другие испытуемые.

11.09.2017  ∙  Александр Марков  ∙  Психология, Социология

Cтволовые клетки кожи и мышц по-разному меняют биоритмы при старении

Суточные циклы затрагивают не только общую активность организма млекопитающих, но и процессы внутри клеток, в том числе стволовых. Известно также, что с возрастом количество и работоспособность этих клеток снижается. Ученые из Испании и США изучали, что происходит с циклическими процессами в стволовых клетках разных тканей мыши при старении. Оказалось, что жизнь стволовых клеток продолжает подчиняться биоритмам, однако набор циклических процессов изменяется в зависимости от типа ткани и ее потребностей.

07.09.2017  ∙  Полина Лосева  ∙  Генетика

Без коралловых аспидов подражающие им псевдокоралловые змеи теряют полосатый окрас

Многие виды неопасных змей подражают ядовитым коралловым аспидам в полосатой красно-бело-черной окраске. Обитающие на острове Тобаго псевдокоралловые змеи Erythrolamprus ocellatus имеют те же цвета в окраске, но без характерного рисунка, — они раскрашены в черные с белым пятна на красном фоне. Исследование американских герпетологов указывает, что в данном случае мы наблюдаем пример постепенной утраты ставшей ненужной адаптации: прежняя окраска, переставшая быть защитной, более не поддерживается отбором и постепенно «портится».

06.09.2017  ∙  Сергей Лысенков  ∙  Эволюция, Зоология

Межвидовая гибридизация способствует накоплению хромосомных инверсий

Инверсии — это хромосомные перестройки, при которых участок хромосомы поворачивается на 180°. Эволюционное значение инверсий связано в первую очередь с тем, что инверсии затрудняют рекомбинацию — обмен участками гомологичных хромосом при мейозе. Анализ данных по 411 видам воробьинообразных птиц показал, что у близкородственных видов с перекрывающимися ареалами число крупных инверсий повышено по сравнению с видами, ареалы которых не пересекаются.

04.09.2017  ∙  Александр Марков  ∙  Генетика, Эволюция, Видообразование

В избранное