Молекулярный водород  (то есть газообразный H ₂  ) привлекает значительное внимание со стороны академических исследователей, врачей и врачей по всему миру благодаря его недавно опубликованному терапевтическому потенциалу [1]. Одна из самых ранних публикаций о водороде как медицинском газе была опубликована в 1975 году Доулом и его коллегами из Университета Бэйлор и Техасского университета A & M [2]. Они сообщили в журнале  Science что гипербарическая (8 атм) водородная терапия была эффективной при уменьшении опухолей меланомы у мышей. Однако интерес к водородной терапии только недавно начался после 2007 года, когда было продемонстрировано, что введение газообразного водорода путем вдыхания (при уровнях ниже предела воспламеняемости 4,6%) или приема внутрь водного раствора, содержащего растворенный водород, также может оказывать терапевтическое воздействие. биологические эффекты [3]. Эти данные показывают, что водород имеет непосредственное медицинское и клиническое применение [4].

В этой статье MHF не обсуждаются  отрицательные ионы водорода ( гидрид, H-) ,  pH  (например,  щелочная вода ),  микрокластеризованная вода или другие темы, на которые могут   претендовать псевдонаучные утверждения.

В 2007 году  команда доктора Охты сообщила в  журнале Nature Medicine  [3], что вдыхание 2-4% газообразного водорода значительно уменьшало объем инфаркта головного мозга в модели ишемии-реперфузии у крыс, вызванной окклюзией средней мозговой артерии. Водород был более эффективен, чем эдаравон, одобренный клинический препарат для инфаркта мозга, но без токсических эффектов (см. Рисунок слева ). Далее авторы продемонстрировали, что растворенный водород в среде культивируемых клеток в биологически значимых концентрациях снижает уровень токсичных  гидроксильных радикалов  (* ОН), но не реагирует с другими физиологически важными  активными формами кислорода  (например, супероксидом, оксидом азота, водородом). пероксид).

Это биомедицинское исследование по водороду все еще находится в зачаточном состоянии, в нем всего около 1000 статей и 1600 исследователей, но эти публикации и исследователи предполагают, что водород обладает терапевтическим потенциалом в более чем 170 различных моделях заболеваний человека и животных, и практически в каждом органе человеческого тела [ 5]. Водород, по-видимому, обеспечивает эти преимущества посредством модулирования передачи сигнала, фосфорилирования белка и экспрессии генов (см. Раздел «Фармакодинамика») [4].

Идея терапевтических газообразных молекул не является новой концепцией. Например, окись углерода (CO), сероводород (H ₂ S) и, конечно, оксид азота (NO *), который первоначально был высмеян скептиками, но позже был предметом Нобелевской премии, являются биологически активными газами [6 ]. Тем не менее, все еще может быть трудно поверить, что H ₂  может оказывать какое-либо биологическое действие, поскольку в отличие от этих других газов водород является нерадикальным, нереакционноспособным, неполярным, сильно диффундирующим нейтральным газом, поэтому он маловероятен иметь специфические сайты связывания или взаимодействовать со специфичностью специфического рецептора [7].

С эволюционной точки зрения может быть странным, что водород оказывает биологическое воздействие [8]. Помимо своей роли в происхождении Вселенной, водород также участвовал в генезисе жизни и играл активную роль в эволюции эукариот [9]. За миллионы лет эволюции у растений и животных сложились взаимные отношения с водородопродуцирующими бактериями, что привело к образованию базовых уровней молекулярного водорода в эукариотических системах. Это постоянное воздействие молекулярного водорода могло сохранить первоначальные мишени водорода, что может быть экстраполировано генетическими остатками ферментов гидрогеназы у высших эукариот. Альтернативно, но не исключительно, эукариоты могли развить чувствительность к молекулярному водороду за миллионы лет эволюции [7, 10].

МЕТОДЫ УПРАВЛЕНИЯ

Молекулярный водород можно  вводить  путем ингаляции [11], приема внутрь растворимых (растворенных) растворов, богатых водородом (например, воды, ароматизированных напитков и т. Д.) [12], раствора для гемодиализа, обогащенного водородом [13], внутривенной инъекции обогащенного водородом раствора. физиологический раствор [14], местное введение богатых водородом сред (например, ванны, душа и кремов) [15], гипербарическая обработка [2], проглатывание водородсодержащего материала при реакции с желудочной кислотой [15], проглатывание усваиваемые углеводы в качестве пребиотика для кишечных бактерий, продуцирующих водород [16], ректальная инсуффляция [17] и другие методы. [15].

Фармакокинетика

Уникальные физико-химические свойства водорода, такие как гидрофобность, нейтральность, размер, масса и т. Д., Обеспечивают его превосходными распределительными свойствами, позволяющими ему быстро проникать через биомембраны (например, клеточные мембраны, гематоэнцефалический, плацентарный и яичковый барьер) и достигать субклеточных компартментов (например, митохондрий ядро и т. д.) где он может оказывать свое терапевтическое действие [15].

Хотя различные медицинские клиники в Японии используют внутривенную инъекцию физиологического раствора, обогащенного водородом, наиболее распространенными методами являются ингаляция и питье воды, обогащенной водородом. Фармакокинетика каждого метода все еще исследуется, но зависит от дозировки, пути и времени. В статье, опубликованной в журнале Nature's  Scientific Reports  [18], сравнивались ингаляция, инъекция и употребление алкоголя с различными концентрациями водорода, и была найдена полезная информация для клинического использования. Основываясь на этом и различных исследованиях, мы кратко суммируем фармакокинетику ингаляции и употребления алкоголя.

ВДЫХАНИЕ ВОДОРОДА

Для ингаляций обычно используется газообразная смесь водорода на 2-4%, потому что она ниже уровня воспламеняемости; однако, некоторые исследования используют 66,7% H ₂  и 33,3% O ₂ , который нетоксичен и эффективен, но легко воспламеняется. Вдыхание водорода достигает пикового уровня в плазме (то есть равновесия, основанного на законе Генри) примерно через 30 минут, а после прекращения вдыхания возврат к исходному уровню происходит примерно через 60 минут.

НАПИТКА РАСТВОРИМОГО ВОДОРОДА

 Концентрация / растворимость  водорода в воде при стандартной температуре и давлении окружающей среды (SATP) составляет 0,8 мМ или 1,6 частей на миллион (1,6 мг / л). Для справки, обычная вода (например, водопроводная, отфильтрованная, бутилированная и т. Д.) Содержит менее 0,0000002 частей на миллион H ₂ , что значительно ниже терапевтического уровня (см.  Вопросы и ответы  7-8). Концентрация 1,6 ч / млн легко достигается многими  методами , такими как просто барботирование газообразного водорода в воду. Из-за низкой молярной массы молекулярного водорода (т.е. 2,02 г / моль H ₂  против 176,12 г / моль витамина C) в дозе H _2,  составляющей 1,6 мг, больше молекул водорода, чем в 100 мг молекул витамина C. доза чистого витамина С (т.е. 1,6 мг H ₂ имеет 0,8 миллимоля H _{2 по}  сравнению с 100 мг витамина C (0,57 миллимоля витамина C).

Период полураспада воды, обогащенной водородом, короче, чем у других газообразных напитков (например, газированной или насыщенной кислородом воды), но терапевтические уровни могут сохраняться в течение достаточно длительного времени для легкого  потребления. Прием богатой водородом воды приводит к пиковому повышению концентрации в плазме и дыхании через 5-15 минут в зависимости от дозы (см. Рисунок). Повышение дыхания водорода является показателем того, что водород диффундирует через подслизистую оболочку и входит в системную циркуляцию, где он выводится из легких. Это увеличение концентрации в крови и дыхании возвращается к исходному уровню через 45-90 минут в зависимости от принятой дозы.

ФАРМАКОДИНАМИКИ

Хотя значительное количество исследований на клетках, тканях, животных, людях и даже растениях подтвердило влияние водорода на биологические системы, точные молекулярные механизмы и основные мишени остаются неясными [19].

АНТИОКСИДАНТНЫЙ ЭФФЕКТ

Первоначально предполагалось, что благотворное влияние водорода обусловлено наличием антиоксиданта в качестве селективно нейтрализующих водород цитотоксических гидроксильных радикалов [3] in vitro. Однако, хотя Н2 восстанавливает радикалы * ОН [20], как было показано в различных системах [3, 21, 22], это может происходить не посредством прямой очистки, а также не может полностью объяснить все преимущества водорода [23]. Например, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при ревматоидном артрите [24] водород оказывал остаточный эффект, который продолжал улучшать симптомы заболевания в течение четырех недель после прекращения введения водорода [24]. Многие клеточные исследования также показывают, что предварительная обработка водородом имеет заметные положительные эффекты даже тогда, когда нападение (например, токсин, радиация, травмы и т. Д.) Проводится задолго после того, как весь водород рассеется из системы [25-27]. Дополнительно,⁷  М ^-1  сек ^-1 ) [20], и концентрация водорода на клеточном уровне также довольно низка (микромолярные уровни), что делает маловероятным, чтобы H ₂  мог эффективно конкурировать с многочисленными другими нуклеофильными мишенями клетки [ 28]. Наконец, если механизм был в первую очередь связан с поглощением гидроксильных радикалов, то мы должны увидеть больший эффект от вдыхания по сравнению с употреблением алкоголя, но это не всегда так [29, 30]. Короче говоря, мы считаем неточным или, по крайней мере, неполным утверждать, что преимущества водорода связаны с его непосредственным действием в качестве мощного антиоксиданта. Действительно, водород избирателен, потому что он является очень слабым антиоксидантом и поэтому не нейтрализует  важные АФК.или нарушать важные биологические сигнальные молекулы. Тем не менее, исследование метаболического индикатора [31] с использованием газообразного дейтерия показало, что в физиологических условиях газообразный дейтерий окисляется, и скорость окисления водорода возрастает с увеличением степени окислительного стресса [32], но физико-химический механизм этого может все еще сохраняться. не быть прямой радикальной очистки [31]. Однако не все исследования показывают, что водород окисляется через ткани млекопитающих [33], и также сообщалось, что газ дейтерий не оказывал терапевтического эффекта в исследуемой модели, в то время как  ¹ H (неопубликованные данные).

NRF2 PATHWAY

В отличие от обычных антиоксидантов [34], водород обладает способностью уменьшать чрезмерный окислительный стресс [23], но только в условиях, когда клетка испытывает аномально высокий уровень окислительного стресса, который может быть вредным, а не гормональным.

Одним из механизмов, который водород использует для защиты от окислительного повреждения, является активация системы Nrf2-Keap1 и последующая индукция пути антиоксидантного ответного элемента (ARE), который приводит к выработке различных цитопротективных белков, таких как глутатион, каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, оксиаза гем-1 и др. [5, 35, 36]. В некоторых моделях заболеваний преимущества использования водорода сводятся на нет, используя нокауты гена Nrf2 [37, 38], генетическое молчание Nrf2 с использованием iRNA [39] или фармакологически блокируя путь Nrf2 [40, 41]. Важно отметить, что водород активирует путь Nrf2 только в случае нападения (например, токсина, травмы и т. Д.) [40], а не действует как промотор, который может быть вредным [42, 43]. Метод, который активирует водородный путь Nrf2, остается неясным [5].

КЛЕТОЧНАЯ МОДУЛЯЦИЯ

Помимо потенциального поглощения гидроксильных радикалов и / или активации пути Nrf2, водород может ослаблять окислительный стресс с помощью клеточного модулирующего эффекта [5] и уменьшать образование свободных радикалов [44], таких как подавление NADPH-оксидазной системы [45]. , Различные эффекты водорода, модулирующие клетки, отвечают за противовоспалительное, противоаллергическое и ожирение. Было показано, что водород подавляет провоспалительные цитокины (например, IL-1, IL-6, IL-8 и т. Д.) [46], ослабляет активацию TNF-a [24], NF-? B [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51] и другие медиаторы воспаления [5]. Кроме того, водород оказывает благотворное влияние на ожирение и метаболизм, увеличивая экспрессию FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53] и многих других. [54]. Дополнительный 2- ^й молекулы мессенджера или факторы транскрипции, на которые воздействует водород, включают грелин [55], JNK-1 [45], ERK1 / 2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [ 60], MEK [61], SIRT1 [62] и многие другие. Более 200 биомолекул изменяются путем введения водорода, включая более 1000 экспрессий генов.

Тем не менее, основные цели и  основные регуляторы, ответственные за эти изменения, все еще неясны [46]. Существует много систем обратной связи и контуров, которые необходимо учитывать, что затрудняет определение того, обнаруживаем ли мы причину или следствие введения водорода.

Точный механизм того, как водород модулирует передачу сигнала, экспрессию генов и фосфорилирование белка, все еще изучается [5]. Недавняя публикация [63] в  Scientific Reports  предоставляет убедительные доказательства того, что одним из механизмов, посредством которых водород выполняет различные клеточно-модулирующие эффекты, является изменение перекисного окисления липидов в клеточной мембране. В культивируемых клетках в биологически значимых концентрациях водород подавлял перекисное окисление, вызванное свободнорадикальной цепной реакцией, и восстанавливал индуцированные Ca ²⁺ экспрессии генов, что было определено с помощью комплексного анализа микрочипов (см. Рисунок 6) [63].

НАУЧНОЕ ПРИЗНАНИЕ ВОДОРОДА

Хотя основные мишени или точные биохимические механизмы водорода все еще не до конца понятны, терапевтический эффект в клетках, тканях, животных, людях и даже растениях [64] становится общепринятым благодаря более чем 500 рецензируемым статьям и 1600 исследователи о медицинском воздействии водорода. Качество публикаций также улучшается, при этом средний импакт-фактор (IF) журналов, издающих водород, составляет около 3. В таблице ниже приведены некоторые исследования, опубликованные в журналах с более высоким IF, которые варьируются от шести до 27.

ВОДОРОЖНЫЕ И НЕМЕДЛЕННЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

Водород как медицинский газ также растет, потому что он имеет немедленное медицинское применение, чтобы помочь во многих нынешних кризисах в области здравоохранения [65, 66]. Диксон и его коллеги из Университета Лома-Линда сообщили, что водород может помочь справиться с 8/10 смертельными случаями, вызывающими заболевания, согласно спискам Центров по контролю заболеваний [67]. Доктор Бэнксиз VA / U в Вашингтоне сообщили, что прием воды, обогащенной водородом, защищал от нейродегенеративных изменений, вызванных черепно-мозговой травмой у мышей [68]. Их результаты показывают, что введение водорода уменьшает отек мозга, блокирует патологическую экспрессию тау и поддерживает уровень АТФ. Это и другие исследования имеют глубокие последствия для случаев, когда травма головного мозга (например, сотрясение мозга, хроническая травматическая энцефалопатия и т. Д.) Является распространенным явлением [69]. Хотя многие люди сообщают о драматических эффектах водородной терапии, от быстрого облегчения боли и воспаления до нормализации уровня глюкозы и холестерина, другие люди могут не заметить каких-либо непосредственных или наблюдаемых преимуществ. Водород не считается сильнодействующим лекарственным средством, и, как уже упоминалось, только помогает вернуть клетку / орган к гомеостазу, не вызывая серьезных нарушений. эффект плацебо  или  другие вещи , хотя некоторые исследователи отмечают, что некоторые люди более чувствительны к водороду и испытывают более сильные эффекты. Чтобы ответить на эти вопросы, необходимы дополнительные исследования.

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хотя исследования на водороде выглядят многообещающе на клеточных или животных моделях, для подтверждения его эффективности на людях требуются более длительные клинические испытания [70]. Есть всего 40 исследований человека; немногие находятся в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном режиме с достаточным количеством субъектов. Некоторые из этих клинических исследований показывают, что прием воды, обогащенной водородом, был полезен для метаболического синдрома [71], диабета [72] и гиперлипидемии [73, 74]. Другое 1-летнее плацебо-контрольное клиническое исследование показало, что богатая водородом вода полезна для болезни Паркинсона [75], в то время как другие клинические исследования предполагают значительные преимущества при ревматоидном артрите [24, 76], дисфункции митохондрий [77], физической активности [78]. ], спортивное время восстановления [79], заживление ран [80-82],

Было проведено дополнительно более 15 исследований на людях с многообещающими результатами, которые находятся в процессе подготовки и публикации рукописи в процессе рецензирования. Необходимы дополнительные исследования на людях, чтобы определить правильную дозировку, сроки, метод введения и для каких заболеваний и, возможно, генотипов, водород наиболее эффективен [7]. Водород все еще находится в зачаточном состоянии, и требуется больше данных, прежде чем мы сможем с научной точки зрения претендовать на какую-либо реальную выгоду, но предварительные данные интригуют. Исследования моделей заболеваний, механизмов действия и клинических исследований особенно актуальны, поскольку высокий профиль безопасности молекулярного водорода делает его превосходным выбором [89].

БЕЗОПАСНОСТЬ

Водород естественным образом вырабатывается кишечной флорой при переваривании волокон [90]. Исследование, проведенное Университетом Флориды и Институтом Форсайт в Бостоне, штат Массачусетс, подтвердило, что водород, полученный из бактерий, оказывает терапевтическое воздействие [91]. Они обнаружили, что восстановление кишечной микробиоты с помощью H ₂ -продуцирующей кишечной палочки, но не H ₂-дефицитного мутанта E. coli, защищало от гепатита, вызванного конканвалином А. Другие исследования также показывают, что бактериально продуцируемый водород от введения акарбозы является терапевтическим [92]. Возможно, это помогает объяснить, почему большое клиническое исследование из  журнала Американской медицинской ассоциации (JAMA) обнаружили значительное снижение сердечно-сосудистых событий у тех, кто принимал водород-продуцирующий акарбозу препарат [92, 93]. Эти исследования не только предполагают терапевтическое действие молекулярного водорода, но также демонстрируют его высокий профиль безопасности. Водород очень естественен для нашего организма, так как мы ежедневно подвергаемся его воздействию в результате нормального бактериального обмена [1]. Кроме того, газообразный водород также используется в глубоководных погружениях с 1940-х годов для предотвращения декомпрессионной болезни [94, 95]. Сотни человеческих исследований глубоководных погружений показали, что вдыхание газообразного водорода, на порядок превышающее то, что необходимо для терапевтического использования, хорошо переносится организмом без хронических токсических эффектов [96]. Однако у некоторых людей сообщается, что водород может привести к жидкому стулу [97], а в редких случаях - к диабетикам, гипогликемии [77], который контролируется снижением уровня вводимого инсулина. Сотни исследований водорода, полученных при производстве бактерий, глубоководных погружениях и недавних применениях в медицине, не выявили каких-либо прямых вредных побочных эффектов введения водорода на биологически терапевтических уровнях. Такой высокий профиль безопасности можно считать парадоксальным, поскольку химиотерапевтические агенты, оказывающие биологическое воздействие, должны оказывать как полезные, так и вредные эффекты в зависимости от дозы, времени, места, продолжительности и т. Д. Однако о таких вредных эффектах еще не сообщалось в отношении водорода. Однако, возможно, вредные эффекты настолько преходящи и умеренны, что они маскируются благотворными эффектами, или даже являются теми, которые опосредуют полезные эффекты через гормональные пути. Сотни исследований водорода, полученных при производстве бактерий, глубоководных погружениях и недавних применениях в медицине, не выявили каких-либо прямых вредных побочных эффектов введения водорода на биологически терапевтических уровнях. Такой высокий профиль безопасности можно считать парадоксальным, поскольку химиотерапевтические агенты, оказывающие биологическое воздействие, должны оказывать как полезные, так и вредные эффекты в зависимости от дозы, времени, места, продолжительности и т. Д. Однако о таких вредных эффектах еще не сообщалось в отношении водорода. Однако, возможно, вредные эффекты настолько преходящи и умеренны, что они маскируются благотворными эффектами, или даже являются теми, которые опосредуют полезные эффекты через гормональные пути. Сотни исследований водорода, полученных при производстве бактерий, глубоководных погружениях и недавних применениях в медицине, не выявили каких-либо прямых вредных побочных эффектов введения водорода на биологически терапевтических уровнях. Такой высокий профиль безопасности можно считать парадоксальным, поскольку химиотерапевтические агенты, оказывающие биологическое воздействие, должны оказывать как полезные, так и вредные эффекты в зависимости от дозы, времени, места, продолжительности и т. Д. Однако о таких вредных эффектах еще не сообщалось в отношении водорода. Однако, возможно, вредные эффекты настолько преходящи и умеренны, что они маскируются благотворными эффектами, или даже являются теми, которые опосредуют полезные эффекты через гормональные пути. и недавние медицинские применения не выявили каких-либо прямых вредных побочных эффектов от введения водорода на биологически терапевтических уровнях. Такой высокий профиль безопасности можно считать парадоксальным, поскольку химиотерапевтические агенты, оказывающие биологическое воздействие, должны оказывать как полезные, так и вредные эффекты в зависимости от дозы, времени, места, продолжительности и т. Д. Однако о таких вредных эффектах еще не сообщалось в отношении водорода. Однако, возможно, вредные эффекты настолько преходящи и умеренны, что они маскируются благотворными эффектами, или даже являются теми, которые опосредуют полезные эффекты через гормональные пути. и недавние медицинские применения не выявили каких-либо прямых вредных побочных эффектов от введения водорода на биологически терапевтических уровнях. Такой высокий профиль безопасности можно считать парадоксальным, поскольку химиотерапевтические агенты, оказывающие биологическое воздействие, должны оказывать как полезные, так и вредные эффекты в зависимости от дозы, времени, места, продолжительности и т. Д. Однако о таких вредных эффектах еще не сообщалось в отношении водорода. Однако, возможно, вредные эффекты настолько преходящи и умеренны, что они маскируются благотворными эффектами, или даже являются теми, которые опосредуют полезные эффекты через гормональные пути. продолжительность и т. д. Однако о таких вредных эффектах еще не сообщалось для водорода. Однако, возможно, вредные эффекты настолько преходящи и умеренны, что они маскируются благотворными эффектами, или даже являются теми, которые опосредуют полезные эффекты через гормональные пути. продолжительность и т. д. Однако о таких вредных эффектах еще не сообщалось для водорода. Однако, возможно, вредные эффекты настолько преходящи и умеренны, что они маскируются благотворными эффектами, или даже являются теми, которые опосредуют полезные эффекты через гормональные пути.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Цель Института молекулярного водорода ( MHI)), чтобы помочь продвинуть исследование, образование и понимание водорода как терапевтического медицинского газа. Редко можно найти лечение, которое имеет как высокий терапевтический потенциал, так и высокий профиль безопасности; водород, кажется, соответствует этой комбинации [23]. Некоторые исследователи заинтересовались водородом просто из-за его непредвиденной способности оказывать биологическое воздействие; С осознанием того, что водород безопасен и эффективен, возникает моральное обязательство развивать исследования, образование и осознание водорода как медицинского газа. Мы приглашаем других биомедицинских исследователей присоединиться к нам в выяснении in vitro молекулярных механизмов водорода и провести хорошо контролируемые клинические испытания на водороде, чтобы понять лучшую дозировку, сроки, генотип и метод введения водорода. Имея всего несколько сотен рецензируемых статей и пару тысяч биомедицинских исследователей, исследования водорода все еще находятся в зачаточном состоянии. Тем не менее, предварительные исследования предполагают, что молекулярный водород - это то, что следует исследовать, исследовать и выяснять для потенциальной пользы от профилактики и лечения заболеваний.

http://www.molecularhydrogeninstitute.com/hydrogen-an-emerging-medical-gas