Здравствуйте, уважаемые подписчики!

Несколько слов о рассылке. Данная рассылка будет посвящена молекулярной биологии, генетике, медицинской информатике и биоинформатике и другим областям связанным или граничащими с ними. Для профессионалов будут представлены новости, ссылки на ресурсы и их описания, популярные статьи. В силу того, что в данный момент я не могу преподавать, в этой рассылке я собираюсь помещать курс лекций по ДНК-диагностике, генотерапии и биоинформатике, разработанный и преподаваемый мною студентам во время стажерства на кафедре генетики МБФ РГМУ. Надеюсь, что данный курс будет полезен студентам и интересующимся.

В этом номере рассылке Вашему вниманию представлен краткий обзор известных ИПДС для наследственных заболеваний.

Краткий обзор известных информационно-поисковых автоматизированных систем для наследственных заболеваний

Первые базы данных, послужившие основой наиболее известных, применяемых в настоящее время, компьютерных информационно-поисковых автоматизированных систем по синдромам врожденных пороков развития, были предложены в 80 годах: London Dysmorphology Database (LDDB) и Pictures Of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations (POSSUM), ограниченные в то время семью сотнями наследственных заболеваний и синдромов.

В настоящее время LDDB трансформировалась в одну из составляющих частей Oxford Medical Databases (OMD) и представляет собой базу данных, содержащую описания 3230 синдромов врожденных пороков развития нехромосомного генеза. Другая часть OMD – London Neurogenetics Database представлена описаниями клинических, рентгенологических и физиологических признаков более, чем 2950 синдромов, включающих поражения центральной и периферической нервной системы. Кроме того, в OMD входит Human Cytogenetics Database, составленная из клинических и цитогенетических данных по 1200 хромосомным анеуплоидиям, а также Dysmorphology Photo Library – база данных, рассчитанная на использование совместно с ранее описанными частями OMD и представленная 11230 фотоизображениями, иллюстрирующими нозологические единицы.

В настоящий момент POSSUM включает в себя порядка 2800 наследственных синдромов, их признаков и библиографические ссылки, имеет прямые ссылки на Omim. Следует отметить что система POSSUM изначально создавалась как система просмотра морфотипов.

В 1983 году Shroeder и сотрудники, создали диагностическую систему SYNDROC. В настоящий момент создана ИНТЕРНЕТ-версия данной системы. Система SYNDROC использует два типа алгоритмов: псевдобайесовский и описательный. Опираясь на терминологический словарь LDDB, сотрудники ГУ МГНЦ РАМН подготовили в помощь специалистам медико-генетической службы России две ИПС по синдромам врожденных пороков развития: «SYNGEN» (разработка Лаборатории развития) и «MedGen-2000» (разработка Лаборатории наследственных заболеваний). SYNGEN включает в себя базу данных из описаний 1920 синдромов врожденных пороков развития нехромосомного генеза и способную функционировать с ней одновременно базу данных из рисунков, изображающих морфотипы 200 нозологических единиц. Синген позволяет автоматизировать регистрацию пациентов. Для стандартизированного описания клинической картины в систему встроен словарь на 1200 терминов. Используя эти базы данных, врач-генетик может осуществлять поиск синдромов по набору клинических признаков и получить дифференциально- диагностический ряд генетических форм, сходных с диагностируемым случаем. MedGen-2000 имеет в своем составе следующие базы данных: базы основных диагностических признаков, типов наследования, ключевых слов. Реализованный в системе синтез детерминированного и стохастического подходов к автоматизации первичной диагностики наследственных синдромов позволяет вести поэтапный поиск диагностируемого синдрома из списка симптомокомплексов и оценить возможный тип наследования.

ХРОДИС – CHRODYS (хромосомные дисморфологии) – информационно- поисковая система по нарушениям развития хромосомной этиологии. Эта система включает в себя данные о клинической картине каждого больного (более 2000 пациентов) с моно- и трисомиями. ХРОДИС позволяет выбрать из базы характеристику клинической картины пациентов с определенной хромосомной или геномной мутацией, провести поиск описаний синдрома, как он представлен в публикациях. В системе есть цитогенетическая номенклатура и словник терминов, позволяющих формализованно описывать фенотип пациента.

В 1999 году создан прототип дифференциально-диагностической и консультативно-прогностической системы MYOGENE (Миоген) для 14 наследственных нервно-мышечных заболеваний на базе БГМУ. Система анализирует ответы на конкретные вопросы о наличии или отсутствии типичных для данных болезней симптомов у обследуемого им больного, об их характере и выдает варианты ответов, в дальнейшем анализируемые пользователем. Прототип реализован в виде ИНТЕРНЕТ- приложения. К сожалению, к настоящему времени рабочий вариант этой программы не создан.

Каталог наследственных заболеваний и признаков - Менделирующая наследственность человека (Mendelian Inheritance In Man, V. A. McKusick, сокращенно - MIM). Интернет-версия OMIM «Online Mendelian Inheritance In Man» - информационно- поисковая гипертекстовая система. Этот каталог генов выдержал более 15 изданий с 1966 года, в текстовом варианте переиздается примерно каждые 2 года. OMIM пополняется ежедневно, сейчас в нем более 13000 статей. Его 4 издание было переведено на русский язык в 1976 году под названием «Наследственные признаки человека». Каталог рубрицирован на следующие разделы: молекулярные дефекты при менделирующих нарушениях (перечень нарушений и перечень продуктов патологических генов), краткий обзор генетических карт человека (аутосомные, X- Y—хромосомные и митохондриальные), каталог аутосомно-доминантных заболеваний и генов, каталог аутосомно-рецессивных заболеваний и генов, каталог X-хромосомных заболеваний и генов, каталог Y-хромосомных заболеваний и генов, каталог митохондриальных заболеваний и генов.

Каждый менделирующий признак имеет шестизначный номер, который сохраняется за ним, даже если обнаружены новые гены. За названием признака и синонимами следует лаконичное описание болезни и ее генетика. Статья заканчивается списком наиболее важных литературных источников по теме. Каталог снабжен предметным указателем. Компьютерные версии позволяют оперативно найти нужную форму.

Система OMIM совместима с другими базами генетических данных, в первую очередь с Genome Database, содержащей полную информацию о всех картированных генах, ДНК-маркерах и ДНК-зондах, а также с GenBank – полной базой данных всех известных нуклеотидных последовательностей ДНК.

Следующая диагностическая система – NeurometPlus (Neurometabolic Disorders and Other Hereditary Neuropediatric Diseases) – предоставляет возможность поиска по началу заболевания, симптомам, признакам и лабораторным данным. Содержит диагностическую информацию и дифференциальный диагноз по более чем 200 нейрометаболическим состояниям.

В Институте педиатрии и детской хирургии (Москва, СССР) создана автоматизированная информационно-диагностическая система по наследственным болезням у детей ДИАГЕН.

Основное назначение системы: выделение узкого ряда синдромов, наиболее полно соответствующих заданной клинической картине, полученной на долабораторном этапе обследования больного ребенка.

В настоящее время область, анализируемых в системе нозологических форм, ограничена описанием 1300 синдромов, относящихся к моногенным и хромосомным заболеваниям детского возраста. Однако, открытая конфигурация системы и используемые методы решения позволяют добавлять новые описания. База знаний предусматривает хранение достаточно большого количества нозологических форм, существенно превышающего число известных в настоящее время генетических синдромов.

ДИАГЕН состоит из трех основных блоков: диагностика, архив и справочник. Блок диагностики обеспечивает: ввод анкетных данных и клинической картины больного ребенка в систему; опрос врача-пользователя о важности каждого симптома, наблюдаемого у больного; выбор групп синдромов, наиболее полно соответствующих признакам, отражающим клиническую картину; демонстрацию пользователю отобранных диагнозов, клинической информации о них, а также объяснений результатов отбора. Архив системы позволяет сохранять информацию на любом этапе работы блока диагностики: как введенные данные о ребенке так и результаты поиска. Эту информацию можно просматривать, корректировать, удалять, выбирать для работы в блоке диагностики, после чего перезаписывать. Архив можно использовать и для поиска в нем случаев, похожих на диагностируемый. Блок работы с архивом содержит стандартные сервисные функции сопровождения баз данных.

Справочный блок дает возможность: ознакомиться со списком всех включенных в систему синдромов и признаков; получить расширенную информацию об интересующих нозологических формах: их описание, синонимы, типы наследования, сроки манифестации, подтверждающие инструментальные исследования, ссылки на литературные источники; получить визуальную информацию о синдроме в виде фотографий наиболее характерных больных; найти диагнозы, чьи описания включают в себя заданную группу симптомов.

База данных ДИАГЕН содержит в общей сложности свыше 1500 признаков. Для описания синдрома в системе ДИАГЕН выделен ведущий симптомокомплекс, включающий обязательные симптомы, без которых данный диагноз, как правило, неправомерен и главные - обычно встречающиеся при конкретной нозологической форме, а также второстепенные или "случайные" признаки. Помимо клинических симптомов, описание каждой нозологической формы содержит информацию о сроках манифестации заболевания.

Аналогично большинству систем, построенных по принципам экспертных вычислений, система ДИАГЕН предусматривает работу в условиях неопределенных и неточных исходных данных.

Следующая система - ИПДС НБО, разработанная сотрудниками ГУ МГНЦ РАМН, совмещает в себе функции информационного справочника по НБО, практически неизвестным отечественным специалистам и автоматизированного поиска диагноза по результатам клинических, параклинических и биохимических исследований. Данная система включает в себя следующие программые модули: модуль поддержки взаимодействия врача-генетика с ИПДС НБО в процессе ее функционирования, модуль баз обьединяющий 35 баз данных, включающих информацию о 247 НБО, 1200 клинических симптомах, 680 биохимических маркерах; диагностический модуль, использующий алгоритм диагностики на основе детерминированной классификации и вероятностно-гарантированного распознавания; модуль справочно-информационной поддержки, позволяющий получить описание каждой из 247 НБО в виде динамического обобщенного клинического портрета для уточнения программы клинических и лабораторных исследований. Данная система имеет два принципиальных отличия от известных информационно-диагностических систем: 1) степень охвата НБО и характеризующих их клинико-биохимических признаков (1200 признаков). Это значительно расширяет диагностические возможности ИПДС, но создает серьезные проблемы реализации алгоритмов распознавания, обусловленные значительной величиной области решений и наблюдаемых признаков; 2) использование комбинированного алгоритма распознавания. Это позволило преодолеть данной системе трудности, упомянутые выше и повысить достоверность распознавания отдельных нозологических форм.

Программа "СИНДИАГ", в отличие от таких известных программ как POSSUM или Лондонская база данных (OMD), предназначена в первую очередь для диагностики синдромов множественных врожденных пороков развития различной этиологии, эктодермальных и скелетных дисплазий, некоторых системных аномалий.

Программа содержит несколько библиотек: трехступенчатая библиотека симптомов (системы, органы, признаки); библиотека фотографий; библиотека расшифровки и объяснения симптомов; библиотека шаблонов синдромов.

Библиотека симптомов включает около 1650 основных и вспомогательных признаков - дисплазий, функциональных, лабораторных, рентгенологических и других отклонений от нормы. Библиотека фотографий включает более 1500 экранов с 1-6 черно- белыми и цветными фотографиями пациентов на каждом Библиотека шаблонов синдромов содержит более 2400 нозологических форм синдромов, среди которых около 600 сопровождаются нарушениями слуха. Каждый шаблон предусматривает полное описание синдрома и включает в себя: имя синдрома и основные синонимы, число обследованных пациентов, число признаков, число экранов с фотографиями, полный клинический спектр синдрома с частотой (в %) и диагностическим весом для каждого признака из шаблона, популяционная частота синдрома, библиография. Диагностический вес разделяет все признаки на три категории - диагностические, вспомогательные и фоновые.

В программе предусмотрены два пути поиска диагноза - первый из них основан на оригинальной модификации псевдо-Байесовского алгоритма, который учитывает все параметры библиотеки шаблонов синдромов и выбирает только те синдромы, вероятность которых превышает 10%. Второй путь заключается в поиске всех синдромов, в которых встречается искомые признаки. В этом случае вероятностная оценка диагноза не производится.

Проведенный анализ отечественных (СИНДИАГ, ДИАГЕН, СИНГЕН, ИПДС НБО) и зарубежных (SYNDROC (Швейцария), LDDB (Лондон), POSSUM (Мельбурн)) информационно-поисковых систем, ориентированных на проблемы диагностики наследственных заболеваний позволяет сделать следующие выводы: 1) диагностические возможности перечисленных систем ограничены либо наследственными пороками развития хромосомной и нехромосомной этиологии (LDDB, POSSUM, СИНДИАГ) либо наследственными болезнями обмена веществ (ИПДС НБО).

Все перечисленные выше информационно-поисковые системы (кроме программы ИПДС НБО) представляют клинический портрет в виде краткого перечня симптомов и признаков без текстового изложения динамики развития заболевания от момента манифестации до смерти, что может быть оправдано для иностранного пользователя, которому доступна периодика и монографические издания. Для российского пользователя новая болезнь остается непознаной при такой форме подачи информации. Ни одна из компьютерных программ не ставит перед собой задачу представления полной характеристики нозологических единиц, включающей не только клинику, но и этиологию, генетику, патогенез, лабораторные данные (включая ДНК-диагностику), биохимический фенотип, параклинические обследования, дифференциальный диагноз, лечение и профилактику, то есть ни одна из них не реализует функцию учебника, что для отечественного пользователя крайне важно. Кроме того, объединение в одной компьтерной программе совокупности разнородных классов заболеваний, адресованных многим группам специалистов, характерное для упомянутых выше систем, упрощает задачу разработчика, но неизбежно снижает информационную ценность программы за счет снижения ее глубины; 3) оcобенностью упомянутых выше систем (прежде всего LDDB, POSSUM) является отсутствие концепции унифицированного представления всей совокупности информации, что затрудняет взаимную интеграцию указанных специализированных систем в составе универсальных программных комплексов. 4) Прикладные возможности перечисленных программ (LDDB, POSSUM) ограничены в основном справочно-информационными функциями. Их диагностические возможности в существенной степени ограничены отсутствием количественных критериев, позволяющих автоматизировать функции поиска диагноза на основе регистрации клинико- биохимических показателей. Эта проблема отчасти была решена в рамках создания информационно-поисковой диагностической системы для наследственных болезней обмена веществ (ИПДС НБО), СИНДИАГ и экспертной диагностической системы ДИАГЕН.

Одним из способов преодоления разрыва, между постоянно растущим обьемом информации и представлением врачей о клинических проявлениях и характере наследования наследственных болезней, является создание компьютерных информационно-диагностических систем для наследственных заболеваний, обогащенных справочным материалом, включающих всю необходимую информацию для врача по каждой нозологической единице в удобной и приемлемой для отечественного пользователя форме.

Использование таких автоматизированных систем, сочетающих в себе функции учебника и информационно-поисковой системы является наилучшим видом помощи клиницисту при постановке диагноза.

Литература

1. Дадали Е. Л. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование // Автор. докт. дисс., - 1999. - 35 с.
2. Евдокименков В.Н., Краснопольская К.Д., Тишканина С.В. Информационно-поисковая диагностическая система для наследственных болезней обмена вешеств // Вестник РАМН.-2000.-№5
3. Иллариошкин С. Н., Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е. Д.. ДНК- диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. - М.: Мед. информ. агент., 2002. - 591 с.
4. Ильина Е.Г., Колосов С.В.. Возможности информационно-справочной и диагностической компьютерной программы «СИНДИАГ» «Достижения медицинской науки Беларуси» выпуск 7 2002
5. Кобринский Б.А., Кудрявцев А.М., Фельдман А.Е. РС-ориентированная информационно-диагностическая система по наследственной патологии у детей. Компьютер. хроника. 1994. .№8-9. С.31-37.
6. Константинова Л.М., Тычинин С.П., Антоненко В.Г., Левина Л.Я., Федотов В.П., Иванов В.И. СИНГЕН-2 - новая версия информационно- диагностической системы по синдромам врожденных пороков развития.- В сб. Тезисов докладов 1(3)-го Российского съезда медицинских генетиков. - М., 1994.-С.170-171.
7. Константинова Л.М., Угаров И.В., Евдокименков В.Н. Применение баз данных в диагностике наследственных заболеваний. -М., Вестник РГМУ. 2002. №4(25).-С.75-79.
8. Нурбаев С.Д., Гинтер Е.К. Информационно-поисковая диагностическая система наследственных синдромов «МЕДГЕН-2000». - В сб. «Современные методы диагностики наследственных болезней». - М., 2001. - С.157-170.
9. Мерфи Э.А., Чейз Г.А. Основы медико-генетического консультирования// -М. -Медицина-. 1979.
10. Cтивенсон А, Девисон Б. Медико-генетическое консультирование.// - М. Мир.- 1972.
11. Угаров И.В. Оптимизация диагностики наследственных нервно-мышечных заболеваний на основе создания информационно-поисковой диагностической системы // Автор. канд. дисс., - 2003. - 24 с.
12. http://stat.bashedu.ru/konkurs/akhmadeeva/
13. Ivanov V.I., Levina L.Ya., Antonenko V.G., Konstantinova L.M., Mglinetz V.A. CHRODYS-2.2. HGM. Edinburg.-2001.-19-22 April. –P.20.
14. McKusic V.A. On-line Mendelian inheritance in man (OMIM) on CD- ROM. // J. Hopkins University press. 1996.
15. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man. Catalog of autosomal dominant, autosomal-recessive and X-linked phenotypes. 3rd ed. Baltimore. London.-1971.-738 p.
16. Pitt B.B., Bankier A., Haan E.A. A visual verbal computer asissted syndroms identification system // Austral. paediat. J. - 1985. - v.21, N4. - p.306-307.
17. Schorderet D., Aebischer P SYNDROC: a mirocomputer-based differential diagnosis of malformation patterns. Arch. Dis. Childh. 60:248-251,1985.
18. Winter R.M., Baraitser M. The London dysmorphology database // J. Med. Genet.- 1987.v.24,n8.-p.509-510.

Следующая рассылка будет посвящена информационно-поисковой диагностической системе Нейроген.

С уважением, Игорь В. Угаров iugarov@yandex.ru

На правах рекламы ссылка на мой сайт в интернет http://iugarov.com

Copyright © Igor V. Ugarov All rights reserved.