Возможности использования неовира в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов.

И.В.Волчек¹, кандидат медицинских наук, Т.В.Сологуб², профессор, Л.А.Белозерова², кандидат химических наук,
Т.Д.Григорьева², Н.А.Семеняко², М.А.Белопольская², Е.Б.Ламанова²

¹ООО «Терра Медика», ²Государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова,

Санкт-Петербург, Россия

До настоящего времени общепринятым методом лечения хронических вирусных гепатитов В (ХВГВ) и С (ХВГС) в России остается терапия рекомбинантными альфа-интерферонами (ИФН) в стандартных дозах 3–5–10 млн МЕ [1], несмотря на чрезвычайно низкую ее эффективность при ХВГС (элиминация ВГС-РНК у 6% пациентов при лечении в течение 6 мес и у 13% больных при монотерапии ИФН в течение 12 мес) и очень большое количество побочных эффектов (до 72% больных) [2]. При ХВГВ эффективность терапии ИФН в указанных дозах не превышает 20–40% [3].

В последнее время преимущественно в отечественной литературе стали появляться сообщения об успешном применении индукторов интерферонов для лечения ХВГ. Так, при использовании циклоферона у детей при лечении ХВГС элиминация ВГС-РНК отмечена у 76,9% больных через 6 мес и у 70% — через 12 мес после окончания курса терапии, который проводился в течение 1–3 мес, а при лечении ХВГВ элиминация ВГВ-ДНК достигнута у 47%, реверсия HBeAg — у 60,1% больных [4]. По нашим данным, элиминации ВГС-РНК удалось достичь у 57,1% больных ХВГС после курса терапии циклофероном в течение 1 мес [5]. Нетрудно заметить, что эффективность индукторов интерферонов в этих исследованиях при ХВГС в среднем на порядок превышает таковую для ИФН в стандартных дозах, а при ХВГВ разница не столь велика.

В статье, опубликованной в предыдущем номере журнала, мы описали разработанный нами метод индивидуальной биологически активной терапии вирусных гепатитов [6]. Задачей данного исследования было изучение индивидуальной чувствительности больных ХВГ к Неовиру^® , который представляет собой низкомолекулярный синтетический индуктор интерферонов, производное карбоксиметилакридона [7], в сравнении с ИФН.

Методы и пациенты

Действие Неовира^® (Россия, С.-Петербург) изучалось in vitro в дозе 50 мкг/мл, что соответствует концентрации, создающейся в крови при введении in vivo 250 мг препарата (2 мл 12,5% раствора), а ИФН (Реаферон, Интрон А) — 100, 200, 400, 600, 1000 МЕ/мл крови, что соответствует введению препарата in vivo в дозах 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 5,0 млн МЕ (Патент РФ — Способ скрининга лекарственных препаратов, приоритетный № 99108889/14 от 27.04.1999, положительное решение от 08.02.2000). Цельная кровь инкубировалась в термостате (37 °С) в присутствии препаратов в течение 1 ч [6]. Применялся метод амперометрического титрования для определения SH- и SS-групп с использованием анализатора тиоловых антиоксидантов (АТА, производство ЗАО «ИВСОВТ», г. С.-Петербург). Определяли индекс стимуляции SH/SS соотношения крови — отношение коэффициента SH/SS после инкубации с препаратом к коэффициенту SH/SS в контрольной пробе. Исследовалась кровь 48 пациентов, в том числе — 40 больных ХВГС и 8 больных ХВГВ. В качестве контроля использованы результаты обследования 104 доноров.

Результаты исследования и обсуждение

Установлено (рис. 1), что около половины больных ХВГ положительно реагировали на Неовир^® в стандартной терапевтической дозе, причем отмечалась тенденция к более высокой чувствительности в группе больных ХВГС по сравнению с ХВГВ. Эти данные хорошо соотносятся с результатами клинических испытаний [4–5]. Проведенные нами ранее исследования показали, что используемые для препаратов т ерапевтические дозы далеко не всегда являются оптимальными с точки зрения иммунобиологической реактивности организма [6]. По нашему опыту, тестирование препаратов в 6–7 дозах с последующим выбором трех оптима льных позволяет повысить количество чувствительных больных к данному препарату в 1,5 раза. Значит, потенциально чувствительность к Неовиру^® может быть еще выше, однако это требует дополнительных исследований.

нечувствительные

ХВГВ

 
Рис. 1. Распределение больных ХВГ в соответствии с чувствительностью к стандартной терапевтической дозе Неовира^® in vitro

чувствительные

Чувствительность больных ХВГ к стандартной терапевтической дозе Неовира^® была выше, чем ко всем дозам ИФН (таблица). При этом чувствительность больных ХВГ к стандартным дозам ИФН (3–5 млн МЕ) была меньше в 2,4–7,2 раза по сравнению с чувствительностью к Неовиру^®. В то же время процент отрицательных ответов к Неовиру^® был ниже по сравнению со всеми дозами ИФН, кроме 2,0 млн МЕ, где он был практически одинаков.

Основными факторами, определяющими чувствительность больных ХВГ к препаратам, по нашему мнению, являются:

·         гено-, фенотипические особенности и состояние организма больного (рецепторный аппарат клеток, наличие или отсутствие энергетических резервов, которое связано с возрастом больного, давностью заболевания, фазой гепатита, наличием осложнений и сопутствующих заболеваний, предшествующим лечением);

·         гено- и фенотипические особенности вирусов гепатита В и С.

Таблица. Сравнение чувствительных больных ХВГ (n = 48) к стандартной дозе Неовира^® и разным дозам ИФН

Важно заметить, что из 22 больных ХВГ, нечувствительных ни к одной из доз ИФН, 13 — были чувствительными к Неовиру^® (59,1%), то есть перекрестная резистентность между этими двумя препаратами отсутствует. Четверо больных ХВГC с верифицированным генотипом ВГС 1b, который, как известно, отличается резистентностью к терапии ИФН, были нечувствительны к ИФН in vitro и чувствительны к Неовиру^®.

Изучая чувствительность in vitro только к Неовиру^® (1 доза) или ИФН (5 доз) мы смогли подобрать приемлемое лечение только для 47,9% или 54,5% больных соответственно, использование обоих препаратов позволило довести этот показатель до 81,2%. В дальнейшем для индивидуальной терапии ряда больных пришлось включить в схему обследования дополнительно несколько других препаратов. В качестве примеров приведем предварительные результаты индивидуального лечения 3 больных.

1. Больной ХВГС (генотип 1b) был протестирован на чувствительность к Неовиру^®, ИФН, Лейкинферону (ИФН 10 000 МЕ и цитокины) и интерлейкину-2 (ИЛ-2, Ронколейкин^®) (рис. 2), при этом выявлены положительная реакция только на Лейкинферон, отсутствие какой-либо реакции на Неовир^®и отрицательная реакция на ИФН и ИЛ-2. Больному проведено лечение Лейкинфероном и Неовиром^® по 2 мл 12,5% раствора внутримышечно через день в течение 1 мес, после чего при повторном тестировании отмечены выраженные положительные реакции на Неовир^® и ИЛ-2 в дозе 0,5 млн МЕ и отрицательная реакция на Лейкинферон и ИФН. В результате проводимой терапии больной стал ВГС-РНК отрицательным, АЛТ и АСТ снизились, больному продолжено лечение индуктором
интерферона.

Рис. 2. Влияние Неовира^®, Лейкинферона и ИЛ-2 (0,5 млн МЕ) in vitro на индекс стимуляции SН/SS соотношения крови больного ХВГС, нечувствительного к ИФН, до и после 1 мес лечения Неовиром^® и Лейкинфероном

2. Больная ХВГС была протестирована на чувствительность к Неовиру^®, ИФН и ИЛ-2 (рис. 3), была выявлена положительная реакция на ИФН в дозе 0,5 млн МЕ и отрицательные реакции на Неовир^® и ИЛ-2. Проведен месячный курс лечения Реафероном по 0,5 млн МЕ внутримышечно 3 раза 1 в нед. После лечения больная была протестирована повторно, установлено отсутствие чувствительности к Реаферону и появление положительной реакции на Неовир^® и ИЛ-2. Для продолжения лечения больной назначен Неовир^® в стандартной дозе.

Рис. 4. Влияние Неовира®, ИЛ-2 (0,25 млн МЕ и 0,5 млн МЕ) in vitro на индекс стимуляции SН/SS соотношения крови больного ХВГС, нечувствительного к ИФН, до лечения и после 1 мес лечения Неовиром® по 2 мл 12,5% раствора через день и затем 5 нед лечения Ронколейкином® по 0,5 млн МЕ 2 раза в 1 нед

3. Больной ХВГС был протестирован на чувствительность к Неовиру^®, ИФН и ИЛ-2 (рис. 4), установлен положительный ответ на Неовир^® в стандартной дозе и ИЛ-2 в дозе 0,25 млн МЕ, чувствительность к ИФН отсутствовала. Проведен месячный курс лечения Неовиром^® по 2 мл 12,5% раствора внутримышечно через день (15 инъекций). После лечения больной был протестирован повторно, установлена выраженная отрицательная реакция на терапевтическую дозу Неовира^® (происходило полное окисление SH-групп), сохранялась чувствительность только к ИЛ-2 в дозе 0,5 млн МЕ. Далее лечение проводилось Ронколейкином^® по 0,5 млн МЕ 2 раза в неделю подкожно, после которого вновь восстановилась чувствительность больного к Неовиру^® (им и было продолжено лечение). В результате проводимой терапии больной стал ВГС-РНК отрицательным, нормализовались показатели АЛТ и АСТ.

Установлено, что после лечения Неовиром^® чувствительность больных ХВГ к этому препарату может изменяться как в плане ее повышения, так и наоборот (рис. 2–4), что, на наш взгляд, необходимо учитывать в программе индивидуальной терапии ХВГ. Под влиянием Неовира^® может повышаться чувствительность к ИЛ-2 (рис. 2–3). Неовир^® также может быть использован у больных, в процессе лечения у которых развилась резистентность к ИФН (рис. 3).

Основным механизмом реализации противовирусной активности индукторов интерферонов при ХВГС считается интерферониндуцированная противовирусная активность [4–5], а при ХВГВ — иммунокорригирующий эффект [4]. Преимущество Неовира^® по сравнению с рекомбинантными ИФН заключается в том, что под влиянием препарата вырабатываются все виды эндогенных интерферонов, а также и другие цитокины (в частности, ИЛ-1 и ИЛ-2), которые не являются чужеродными для организма. Отсюда — гораздо меньшая частота побочных реакций на Неовир^® по сравнению с ИФН в стандартных дозах. Недостаток Неовира^® (как и других индукторов цитокинов) — неэффективность в случаях отсутствия внутренних резервов организма, которые могут истощаться в том числе и в процессе лечения (рис. 4), в таких случаях показана заместительная терапия цитокинами (ИФН, ИЛ-2 и др.), к которым сохраняется чувствительность больного ХВГ.

В ходе проведенных исследований Неовир^® зарекомендовал себя как эффективный препарат, который может и должен использоваться в лечении больных ХВГ наряду с другими индукторами интерферонов, препаратами ИФН и иными цитокинами. Выбор препарата для терапии больного ХВГ, его дозы и продолжительности лечения должен проводиться индивидуально.

По нашим данным, Неовир^® может с успехом применяться у 59% больных ХВГ, нечувствительных к ИФН, в том числе у больных ХВГС с неблагоприятным генотипом ВГС 1b и у больных ХВГ, у которых развилась резистентность к ИФН на фоне проводимой терапии ИФН. Неовир^® показан также в качестве средства первичной терапии ХВГ почти у 50% больных, положительно реагирующих на препарат.

Литература

1. Григорьев ПЯ, Ивашкин ВТ, Комаров ФИ и соавт. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения. Практикующий врач, 1998; (2): 2–13.

2. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Eng J Med 1998; 339: 1485–92.

3. Поляков А. Инфекция вирусом гепатита В: перспективы лечения. Клин. фармакология и терапия 1999; (1): 78–82.

4. Горячева ЛГ, Тихонова ВА, Рогозина НВ и соавт. Отечественный индуктор интерферона — циклоферон в терапии вирусных гепатитов В и С у детей. Terra Medica nova 1999; (1): 6–9.

5. Sologub TV, Romantsov MG, Grigoryeva TD, Arinenko RY. Influence of Cycloferone treatment of hepatitis C on interferon status of patients. 10th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Atlanta, 9–13 April 2000 (in press).

6. Волчек ИВ, Сологуб ТВ, Белозерова ЛА и соавт. Возможности индивидуальной биологически активной терапии вирусных гепатитов. Terra Medica nova 1999; (3): 14–8.

7. Левин АЭ. Эндогенная интерферонизация — новые возможности лекарственной терапии (Супериндуктор интерферона «Неовир» — 2-летний опыт применения). Мат 4 междунар конф «СПИД, рак и родственные проблемы». 1996, СПб.

«Терра медика», №1, 2000